Lo studio ARBITER 6-HALTS (Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009; 361: 2113-22), di piccole dimensioni, presentato al congresso annuale dell’American Heart Association lo scorso novembre, su 208 pazienti già in trattamento con statine da almeno 3 mesi e con livelli di LDL <100 mg/dl e di HDL <50 mg/dl, ha confrontato niacina a rilascio modificato 2000 mg/die o ezetimibe 10 mg/die. I pazienti, di entrambi i sessi, presentavano un rischio di coronaropatia sovrapponibile: diabete, score di Framingham a 10 anni ≥20%, score di calcemia >200 nelle donne e >400 negli uomini.

Ezetimibe ha ridotto i livelli di LDL, end point surrogato del rischio di malattia cardiovascolare, di 17,6 mg/dl rispetto a 10 mg/dl con la niacina. A 14 mesi, tuttavia, la niacina è risultata superiore a ezetimibe nella riduzione dello spessore dell’intima media della carotide, marker surrogato della progressione aterosclerotica.

Questo studio ha inferto un altro colpo ad ezetimibe che, comunque, è molto prescritto, ma non ha dimostrato di determinare quei benefici clinici che si sperava apportasse alla pratica clinica. Infatti, anche se la riduzione delle LDL è un target di terapia validato, nessuno studio ha finora dimostrato che ezetimibe sia in grado di diminuire il rischio di infarto del miocardio, di stroke o la mortalità.

La direzione medica della Merck & Co, ditta produttrice sia di ezetimibe (Zetia®) che di ezetimibe/simvastatina (Vytorin®), ha sostanzialmente ribadito che la riduzione delle LDL rappresenta un obiettivo scientificamente validato e che le due specialità rimangono delle opzioni efficaci per raggiungerlo.

Lo scetticismo sull’efficacia clinica di ezetimibe, però, sta aumentando. L’ARBITER 6-HALTS, infatti, segue altri due studi pubblicati nel 2008, di maggiori dimensioni, che hanno dimostrato la mancanza di benefici clinici del farmaco. Nello studio SEAS (Rossebø AB et al. N Engl J Med 2008; 359: 1343-56), su 1873 pazienti con stenosi aortica, ezetimibe+simvastatina non ha dimostrato esiti migliori di simvastatina+placebo sulla riduzione dell’end point composito di eventi della valvola aortica e ischemici. Nel secondo studio, l’ENHANCE (Kastelein JJ et al. N Engl J Med 2008; 358: 1431-43), su 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare, l’associazione di ezetimibe+simvastatina, rispetto alla monoterapia con simvastatina, non ha avuto alcun effetto sulla riduzione dello spessore dell’intima media carotidea, anche se ha diminuito i livelli di LDL e di proteina C reattiva.

Nel frattempo, nonostante la mancanza di evidenze sostanziali dell’efficacia di ezetimibe e di ezetimibe+simvastatina su end point forti, le due specialità stanno facendo guadagnare alla ditta produttrice circa 4 miliardi di dollari all’anno.

Un’approvazione affrettata delle due formulazioni da parte dell’FDA nel 2002, strategie di marketing aggressive che in USA comportano la pubblicità diretta ai pazienti anche per i farmaci soggetti a prescrizione medica e la lentezza dei medici statunitensi a modificare il loro comportamento prescrittivo alla luce di evidenze nuove hanno fatto sì che ezetimibe e ezetimibe+simvastatina siano ormai diventati dei blockbuster.

Si attendono, a questo punto, i risultati dello studio IMPROVE-IT, iniziato 3 dopo l’autorizzazione dell’FDA di ezetimibe e di ezetimibe+simvastatina, la cui conclusione è prevista per il 2015. Lo studio, su circa 18.000 pazienti con una episodio coronarico acuto recente e con un follow-up di almeno 2,5 anni, confronterà l’efficacia a breve e a lungo termine di ezetimibe+simvastatina versus simvastatina da sola. Il disegno dell’IMPROVE-IT prevede il proseguimento dello studio stesso fino al verificarsi in almeno 5250 soggetti di un evento dell’end point I (decesso da cause cardiovascolari, infarto del miocardio, ospedalizzazione per angina instabile, rivascolarizzazione o stroke).

Fonte
Mitka M. Cholesterol drug lowers LDL-C levels but again fails to show clinical benefit. JAMA 2010; 303: 211-12.

Traduzione, sintesi e commento tratto da “Dalla letteratura” pubblicazione del Centro Interaziendale di Informazione sul Farmaco dell’AUSL di Messina

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