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Articolo in lingua italiana
TUTTI I COXIB MINUTO PER MINUTO
12/05/2005
Di: Gabriele Gallone

1992
Ipotesi coxib (?)

31 dicembre 1998
FDA approva Celecoxib per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'osteoartrosi http://www.fda.gov/cder/pike/jan99.pdf

21 maggio 1999
FDA approva rofecoxib per il trattamento dell'osteoartrosi , dei dolori mestruali, nella gestione del dolore acuto nell'adulto.
http://www.fda.gov/cder/pike/may99.pdf

Introdotto sempre nel 1999 nel Regno Unito e successivamente nel resto dell'Europa (vedi dopo)
http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/d9794904.htm

giugno 2000
Autorizzato in Europa il rofecoxib per la cura di malattie infiammatorie cronico degenerative, quali l'artrite reumatoide e l'osteoartrite. Successivamente ha ottenuto le indicazioni per il trattamento del dolore acuto e del dolore da dismenerroea.

agosto 2000
Autorizzato in Europa il celecoxib per la cura delle malattie infiammatorie cronico degenerative come l'artrite reumatoide e osteoartrite.

novembre 2000
Studio VIGOR. Vengono pubblicati i dati di uno dei principali studi condotti sui Coxib, il VIGOR (rofecoxib vs naprossene per confrontare efficacia e col lateralità dei due farmaci). Lo studio ha coinvolto 8076 pazienti affetti da artrite reumatoide randomizzati in due gruppi, uno sottoposto a terapia con rofecoxib e l'altro con naprossene. Risultati: minori effetti collaterali a livello del tratto gastroenterico per i pazienti trattati conrofecoxib (2,1 complicanze gastrointestinali su 100 pazienti trattati con rofecoxib rispetto al 4,5 su 100 pazienti trattati con naprossene, con un rischio relativo di 0,5). Emerge, però una minore incidenza di infarti del miocardio fra i pazienti trattati con naprossene rispetto a quelli trattati con il rofecoxib (0,1% vs 0,4%, rischio relativo 0,2).
E' da notare che lo studio è stato condotto con una donazione della Merck e che gli autori hanno ricevuto supporti o sono stati consulenti di altre case farmaceutiche, fra le quali la stessa Merck, la Pfizer , l'Aventis Pharma et al.

Bormbardier C,. Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8

L'articolo è disponibile full text al seguente indirizzo:
http://content.nejm.org/cgi/reprint/343/21/1520.pdf

luglio 2002
La Francia richiede alla CHMP di revisionare l'autorizzazione per i farmaci contenenti coxib, per riassicurare il profilo beneficio – rischio per la classe di questi farmaci, in base all'articolo 31 della direttiva 2001/83/CEE. La CHMP si interroga in particolare sul rischio gastrointestinale e cardiovascolare.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/celecoxib/IT%20Celecoxib.pdf

ottobre 2002
CHMP richiede ulteriori indagini in relazioni agli eventi avversi occorsi in pazienti trattati con i coxib: reazioni da ipersensibilità (anafilassi e angioedema), gravi reazioni cutanee quali sindrome di Stevens – Johnsons, eritemi multiformi, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/celecoxib/IT%20Celecoxib.pdf

marzo 2003
Valdecoxib (Bextra – Pfizer) viene approvato nell'Unione Europea per il trattamento dell'artrite reumatoide, dell'osteoartrosi e della dismenorrea primaria.

ottobre 2003
Celecoxib riceve l'indicazione per poliposi adenomatosa familiare.

gennaio 2004
Viene autorizzato in Italia (lo erano già in Europa) l'etoricoxib per le malattie reumatiche inclusa l'artrite gottosa, il valdecoxib per indicazioni reumatiche e dismenorrea primaria, il parecoxib, un pro-farmaco del valdecoxib, per il trattamento del dolore a breve termine e del dolore post-chirurgico.

giugno 2004
Revisione dell'EMEA/CPMP sulle caratteristiche dei prodotti farmaceutici contenenti coxib: Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib or Valdecoxib . Viene evidenziato il rischio cardiovascolare. Il documento, disponibile anche in italiano è disponibile on – line.

EMEA/CPMP/1747/04A
http://www.emea.eu.int/htms/human/referral/referral.htm

30 settembre 2004
La ditta Merck Sharp & Dohme annuncia il ritiro volontario del rofecoxib (in Italia: Vioxx, Arofexx, Coxxil, Dolcoxx, Dolostop, Miraxx) in seguito ai risultati dello studio APPROVe, che hanno evidenziato in pazienti con polipi intestinali un provato aumento di eventi trombotici, incluso infarto miocardico e stroke, trattati con i coxib rispetto a quelli trattati con placebo.
Tutte le agenzie di controllo sui farmaci, sia nazionali che internazionali, riprendono e diffondono la notizia. Il NICE (National Institute for Clinical Excellence del Servizio Sanitario Inglese) aggiorna la guida sui COX 2 (escludendo il rofecoxib) e la review che ha in corso su tali farmaci.
http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=18033
http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=72654

6 ottobre 2004
EMEA pubblica le restrizioni e i consigli d'uso per i coxib, in particolare per il rofecoxib (Vioxx) in seguito alla decisione del ritiro dal commercio.
http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/d9794904.htm

22 ottobre 2004
Annunciata la review dell'EMEA sugli effetti dei coxib, ad opera del CHMP (European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use).
http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/h11790804.htm

15 dicembre 2004
EMEA pubblica una informativa sul rischio cardiovascolare e su eventi avversi a livello cutaneo di valdecoxib ( Bextra/Valdyn) e del parecoxib sodium (Dynastat/Rayon).
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/20480204en.pdf

17 dicembre 2004
L'EMEA viene informata dalla Pfizer di uno studio clinico condotto negli Stati Uniti dal National Cancer Institute, che dimostra l'aumentato rischio di eventi cardiovascolari maggiori fatali e non (infarto acuto miocardico e stroke) in pazienti trattati con celecoxib (ACP trial= Adenoma Prevention with Celecoxib trial). Anche l'FDA lancia un'avvertenza riguardante il valdecoxib indicandolo come responsabile di un incremento di 3 volte, rispetto al placebo, dell'incidenza di effetti avversi cardiovasocolari in pazienti sottoposti a chirurgia coronaria (a proposito si può consultare l'articolo comparso poi nel 2005: COMPLICATIONS OF THE COX-2 INHIBITORS PARECOXIB AND VALDECOXIB AFTER CARDIAC SURGERY Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. N Engl J Med 2005; 352:1081-91) , segnalando anche il rischo di gravi reazioni cutanee. Uno studio separato da questo, PreSAP (= Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps trial) condotto con la sponsorizzazione di Pfizer, non ha confermato tali risultati, ma è stato immediatamente fermato.
http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/h20583104.htm

18 gennaio 2005
Incontro fra CHMP e le case farmaceutiche Pfizer (celecoxib, parecoxib, valdecoxib), Merk Sharp & Dohme (etoricoxib) Novartis (lumiracoxib) su una revisione dei prodotti e sul'introduzione di nuovi (sui quail si è deciso di aspettare). Vengono annunciati ulteriori informazioni al prossimo incontro del 14 -17 febbraio 2005.
http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/d2354705.htm

14 -17 febbraio 2005
Meeting del CHMP sui coxib: viene concluso un aumentato rischio di eventi cardiovascolari per la classe degli inibitori della COX 2, I dati suggeriscono inoltre un'associazione fra la durata e la dose di somministrazione e la probabilità di un evento cardiovascolare.
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4090S1_04_Merck-VIOXX_files/frame.htm#slide0701.htm

In seguito a tale meeting l'EMEA comunica le restrizioni d'uso e le controindicazioni dei coxib in uso nella comunità europea: la controindicazione all'uso di tutti i farmaci della classe nei pazienti con malattia cardiaca ischemica o ictus, divieto di utilizzo di etoricoxib nei pazienti ipertesi non controllati; dovranno essere prescritti con cautela nei pazienti con fattori di rischio per la malattia cardiovascolare quale ipertensione, diabete, fumo e in quelli con patologia cardiovascolare periferica; utilizzo delle dosi più basse per il periodo più breve possibile.
http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/d6275705.htm

La US Food and Drug Administration Advisory Committee suggerisce una possibile reintroduzione sul mercato del rofecoxib , con limitazioni molto restrittive, l'in serimento sulle confezioni di un “black box” (come quello sulle sigarette), la divulgazione di avvertenze ai consumatori, l'utilizzo di dosi inferiori (12,5 mg al posto di 25 o 50 mg).
http://www.sefap.it/farmacovigilanza_focuson_frameset.html

AIFA (Agenzia Italiana per il Farmaco) pubblica l'aggiornamento delle Note Informative Importanti e i Nuovi Riassunti delle caratteristiche del prodotto delle specialità mediche contenenti Cox 2 inibitori
http://www.agenziafarmaco.it/nota5_23022005.html

La casa farmaceutica Merck Co. Inc comunica l'ipotesi di reintrodurre sul mercato il rofecoxib, sottolineando essere l'unico COX2 di ridurre gli eventi avversi gastrointestinali, comparato con naprossene, l'unico fra i coxib che ha controindicazioni nei pazienti con allergia a sulfonamide ed è indicato per l'artrite reumatoide giovanile.

24 febbraio 2005
Sole 24 ore “Coxib, Lazio al top della spesa”: pubblica i dati dell'AIFA sulle Regioni che più hanno speso per i Coxib: in testa il Lazio con 8, 16 €, seguito da Sardegna e Sicilia. La spesa nazionale procapite è stata di 2,88 €.
http://www.agenziafarmaco.it/rassegna_stampa/sole24ore_24022005.pdf

marzo 2005
Associazione fra rischio cardiovascolare e clecoxib (studio ACP). L'Adenoma Prevention with Celecoxib (ACP) Study Investigators era uno studio disegnato per verificare l'ipotesi di un eventuale utilizzo del Celecoxib nella prevenzione dell'adenoma colorettale. Gli autori dello studio, hanno deciso di indagare se vi era anche un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti coinvolti nello studio e trattati con celecoxib. I pazienti osservati sono stati 2035 con storia di neoplasia colorettale suddivisi in tre gruppi: placebo, trattati con 200 mg di celecoxib due volte al giorno, trattati con 400 mg di celecoxib due volte al giorno. Eventi cardiovascolari sono avvenuti nel 1% dei pazienti sottoposti a placebo e nel 2,3% in quelli trattati con celecoxib 200 mg 2 volte al giorno (con hazard ratio di 2,3) e 3,4% nel gruppo trattato con 400 mg di celecoxib due volte al giorno (hazard ratio 3,4). Viene osservato un aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari, per infarto del miocardio, stroke o insufficienza cardiaca in relazione con la dose assunta. Visti i risultati relativi all'aumento del rischio di eventi cardiovascolari, lo studio è stato interrotto.

In questo caso lo studio è stato interamente finanziato dal National Cancer Institute, ma cosponsorizzato dalla Pfizer, Alcuni degli autori hanno ricevuto pagamenti come consulenti da parte della Pfizer.

Solomon S., McMurray JJV, Pfeffer A. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;325:1071-80.

L'aarticolo è disponibile in versione full text al seguente indirizzo:
http://content.nejm.org/cgi/reprint/352/11/1071.pdf

Associazione fra eventi cardiovascolari e rofecoxib (APPROVe Trial: Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx Trial)
L'articolo riportata gli eventi cardiovascolari associati all'impiego di rofecoxib (inibitore selettivo della COX-2) in un trial a lungo termine, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che era stato disegnato per valutare l'effetto di tre anni di trattamento con rofecoxib sul rischio di polipi neoplastici ricorrenti a livello intestinale in pazienti con una storia di adenomi colorettali. 2586 pazienti con una storia di adenomi colorettali sono stati sottoposti a randomizzazione su due gruppi, uno trattato con 25 mg/die di rofecoxib e l'altro sottoposto a placebo. Tutti i ricercatori riportavano gli eventi avversi gravi potenzialmente rappresentativi di eventi trombotici osservati che venivano valutati in cieco da un comitato esterno.

Nel gruppo che assumeva rofecoxib è stato rilevato 1,50 evento trombotico ogni 100 pazienti/anno, rispetto al gruppo placebo in cui si sono registrati 0,78 eventi ogni 100 pazienti/anno; il corrispondente rischio relativo è stato 1,92 (IC al 95% 1,19-3,11; p=0,008). L'aumentato rischio relativo diventa evidente dopo 18 mesi di terapia; nei primi 18 mesi l'incidenza degli eventi è invece simile nei due gruppi. I risultati mostrano un numero più elevato di infarti del miocardio e di eventi ischemici cerebrovascolari nel gruppo di pazienti in cura con rofecoxib. Approssimativamente dopo cinque mesi si verificava una separazione tra i gruppi per quanto riguarda l'incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia (come riportato dagli investigatori), edema polmonare o insufficienza cardiaca (hazard ratio per il raffronto fra gruppo rofecoxib ed il gruppo placebo 4,61; IC al 95% 1,50-18.83). Complessivamente la mortalità cardiovascolare è risultata simile nei due gruppi. Gli autori concludono che nei pazienti con una storia di adenoma colorettale l'uso di rofecoxib è risultato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare.

In questo caso lo studio è stato finanziato dalla Merck Research Laboratories e alcuni degli autori sono stati o consulenti della Merck o ne sono dipendenti.

Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial . N Engl J Med 2005; 352:1092-1102

L'intero articolo è disponibile in versione full text al seguente indirizzo:
http://content.nejm.org/cgi/reprint/352/11/1092.pdf

aprile 2005
Lo studio voleva stabilire l'influenza di diversi antinfiammatori non steroidei sul rischio di primo infarto del miocardio.. ha coinvolto 113.927 anziani senza precedente infarto miocardio sottoposti a trattamento con antinfiammatori non steroidei dal 1 gennaio 1999 e il 30 giugno del 20002. l'uso di rofecoxib, rispetto ad altri antinfiammatori ha dimostrato un rischio relativo di 1,24 per infarto miocardio acuto, che risulta più pronunciato a dosi maggiori. Un limite dello studio è di non riuscire a controllare i potenziali confondenti.

Lo studio è stato effettuato dalla McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada. C'è stata una donazione da parte del Canadian Institutes of Health Research. Non sono stati evidenziati eventuali conflitti di interessi a riguardo dei finanziamenti o delle attività degli autori.

LévesqueL.E., Brophy J.M., Zhang B. The risk for myocardial infarction with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern Med 2005;142:481-490.
http://www.annals.org/cgi/re print/142/7/481.pdf

7 aprile 2005
Comunicazione EMEA della sospensione volontaria da parte di Pfitzer del farmaco Bextra (Valdecoxib) in tutta Europa, com'era stata richiesta dalla stessa EMEA.
http://pdf.giofil.it/circopdf/bextra.pdf

Anche l'AIFA diffonde la notizia della sospensione.
http://pdf.giofil.it/circopdf/aifabe.pdf

11 aprile 2005
Ritiro dal mercato di Bextra. E' in preparazione un documento informativo dell'EMEA in collaborazione con tutti i paesi membri dell'UE sull'utilizzo dei COXIB
http://www.agenziafarmaco.it/com_n9_11_04_2005.html

19-20 aprile
Nella riunione del CHMP è stata discussa con la Pfizer le serie reazioni cutanee in conseguenza alla somministrazione di valdecoxib e il suo analogo parecoxib (Dynastat). Sono state discusse le informazioni preliminari ed è stato deciso di estendere l'indagine a tutta la famiglia dei coxib e anche questo settore sarà oggetto della revisione che si sta approntando che sarà pronta nel giugno 2005 e che riguarda i rischi cardiovascolari.
http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/h13844405.htm

in attesa della diffusione della revisione sui rischi cardiovascolari del giugno 2005, le raccomandazioni dell'EMEA, e dell'AIFA sono le seguenti:

  • riconoscimento che l'intera classe dei COXIB mostra un aumento del rischio di eventi caridiovascolari, probabilità di insorgenza di tali eventi è associata alla dose e durata del trattamento
  • introduzione di una controindicazione aggiuntiva per l'etoricoxib nei pazienti con ipertensione non controllata
  • avvertenze ai medici affinché esercitino particolare attenzione nella prescrizione di Cox 2 in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare e in pazienti affetti da vasculopatia periferica,
  • raccomandazioni ai medici affinché prescrivano ai malati la più bassa dose efficace di farmaco e per il minor tempo possibile.

Per avere informazioni sui Coxib è anche possibile contattare il Numero verde Farmaci line (800571661) messo a disposizione dall'Aifa per i cittadini ed operatori sanitari.

EMEA European Medicines Agency
CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use dell'EMEA
AIFA Agenzia Italiana del Farmaco
NICE National Institute for Clinical Excellence del sistema sanitario inglese
NHS National Health Institute, sistema sanitario inglese


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